西北工大钦传光教授团队在多肽合成领域取得重要进展

近日，由西北工业大学钦传光教授课题组独立完成的研究论文“Liquid-phase Total Synthesis of Plecanatide Aided by Diphenylphosphinyloxyl Diphenyl Ketone(DDK) Derivatives”已被化学学科领取一区的TOP期刊Organic Letters正式在线发表。

该论文发展了新型有机磷小分子作为绿色多肽合成载体（GPS），成功地实现了药物分子普卡那肽（Plecanatide，商品名称：Trulance）的液相全合成。普卡那肽是由Synergy Pharmaceuticals公司开发的口服鸟苷酸环化酶C（GC-C）激动剂，于2017年1月19日在美国首次获得FDA批准，用于治疗胃肠道疾病，如便秘的肠易激综合征（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC）。目前作为候选药物正在进行IBS-C适应症的第三期临床疗效试验。

相比于传统的利用树脂固相多肽合成方法，该论文提出了更优的无树脂合成策略来合成长链双环的普卡那肽，并验证了通过调控和优化DDK衍生物，在有机磷小分子载体上完全可以以无树脂的方式合成目标产物。值得一提的是，在不需色谱分离的情况下，利用载体辅助沉淀（SAP）技术，省略了多肽合成过程中各中间体纯化的手续，显著地简化了繁琐的多肽合成步骤，提高了反应的可行性和合成效率，很可观地避免了过量使用溶剂和原材料（如N端保护氨基酸、偶联剂、脱保护剂等）。此外，采用DDK衍生物作为原子经济、简便、绿色的小分子载体，创新性地降低了多肽合成绿色化学中最基本、最有价值的指标之一PMI。DDK衍生物载体具有合成方便、产率高的特点，适合规模化生产，用于多肽合成后可以回收并循环使用。因此，与传统的多肽合成方法相比，该方法的生产成本和污染废物将大大降低，从而实现更绿色、可规模化的多肽生产。显然，本方法还可广泛应用于其他多肽类药物和生物材料的简化合成领域，并对科学研究和工业生产产生一定的促进作用。

   为了寻求有机磷化合物的新应用，该论文成功地合成了三（4-甲酰苯基）膦酸酯（TFP）衍生物（如醇类、肟类和卤代物等），并将其作为液相多肽合成（LPPS）中氨基酸的C-末端保护基或绿色三当量载体。由于TFP衍生物的载体辅助沉淀（SAP）作用，在不经色谱纯化的情况下，通过快速沉淀和简易过滤分离就可以收集多肽合成过程中的肽中间体。此外，TFP衍生物载体从目标多肽上被剪切下来后，可以直接循环使用而无需进一步再生。

 论文作者简便地制备了所设计的TFP衍生物并应用于LPPS的创新和绿色化过程。同时，揭示了有机磷的新用途。结果表明：（1）TFP衍生物载体对氨基酸合成多肽具有C-端的保护作用。（2）TFP衍生物具有优异的沉淀性能，有助于在肽合成过程中纯化GPS连接的肽中间体。最终的目标多肽可以方便地通过简单的沉淀进行分离纯化，而无需使用需要大量溶剂和时间的制备型HPLC。值得注意的是，他们所建立的方法可适用于方便的大规模多肽合成。（3）在TFP衍生物载体介导的均相溶液中进行的偶联反应避免了过多使用氨基酸，极大地减少了原料浪费，有效地降低了成本。（4）TFP衍生物载体易于合成，从目标多肽上裂解后可直接回收利用，无需进一步再生，大大降低了废物排放和成本消耗。由于每个小分子载体上有三个反应位点，与传统的低载量SPPS相比，载体的原子利用率有了很大的提高。通过TFP衍生物的SAP效应，可以更经济、更环保地实现多肽的规模化合成。有机磷分子的应用将为多肽化学品、多肽药物和多肽基生物医学材料等领域的科学研究和工业生产拓展新的合成工具。

 文章来源：西北工业大学

 论文链接：https://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.0c00616

                          https://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.9b03023